1. 乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合拉米夫定預(yù)防肝移植后HBV再感染：

　　肝移植后HBV再感染或者再發(fā)作顯著降低了移植者的存活率，因此，所有準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植的肝硬化失代償期患者只要檢測到HBV DNA，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。

　　近20年來，HBIG的應(yīng)用顯著降低了移植后HBV感染的再發(fā)作，顯著提高了生存率，使終末期肝病患者肝移植后的生存率達(dá)到了非HBV感染移植者的水平。近10年來，HBIG聯(lián)合拉米夫定的應(yīng)用已經(jīng)被廣泛接受，并被納入相關(guān)指南。但是大劑量HBIG的長期應(yīng)用帶來了治療費(fèi)用的大幅度上升，并且長期反復(fù)靜脈注射HBIG也給患者帶來了不便。年美國肝病學(xué)會會刊有2篇文章介紹了HBIG和核苷(酸)類似物的應(yīng)用,提出以低劑量的HBIG肌肉注射(400~800 U/月)聯(lián)合拉米夫定治療,可以獲得和高劑量靜脈注射HBIG聯(lián)合拉米夫定相似的效果，并且顯著降低了費(fèi)用。年美國肝病年會中的一篇報告對肝移植應(yīng)用HBIG聯(lián)合拉米夫定進(jìn)行的系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，HBIG或者拉米夫定單用對于改善患者預(yù)后沒有顯著差異，聯(lián)合應(yīng)用在降低總的病死率、降低HBV相關(guān)死亡率、降低HBV相關(guān)活動性肝臟疾病、降低HBV感染再發(fā)作和HBV再感染方面優(yōu)于HBIG單用，但僅僅在預(yù)防HBV再感染方面優(yōu)于單用拉米夫定。這一薈萃分析的結(jié)果和以往HBIG聯(lián)合拉米夫定后轉(zhuǎn)換為單用拉米夫定的前瞻性研究結(jié)果相似，在移植后1個月將聯(lián)合應(yīng)用的29例患者隨機(jī)分為兩組，分別接受聯(lián)合治療和單用拉米夫定治療，在隨訪的前18個月中，兩組間無顯著差異，但在18個月以后，單用拉米夫定組有15%出現(xiàn)因拉米夫定耐藥突變導(dǎo)致的病毒學(xué)突破。這些研究結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用低劑量HBIG和核苷類似物仍將是預(yù)防移植后HBV感染再發(fā)作的主要措施。年更新的亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理共識更是明確建議，拉米夫定聯(lián)合低劑量HBIG(第1周，400~800U，肌肉注射，每日1次;以后長期給與400~800U，每月1次)，可安全有效地預(yù)防移植肝的再感染。

　　2. 對高危患者及早進(jìn)行抗病毒治療：

　　作為HBV相關(guān)終末期肝病，失代償肝硬化是肝移植的適應(yīng)證已毫無爭議。拉米夫定和阿德福韋酯的臨床應(yīng)用不僅顯著遏制了病毒的復(fù)制，還可以有效地改善拉米夫定耐藥患者的預(yù)后，應(yīng)用越早效果越好。但有研究結(jié)果顯示，即使已經(jīng)出現(xiàn)顯著的病毒遏制，終末期肝病仍表現(xiàn)為2種生存模式，有部分患者在6個月內(nèi)因肝衰竭并發(fā)癥而死亡，移植前高水平膽紅素、高水平肌酐和高載量HBV DNA與6個月內(nèi)的死亡高度相關(guān)。因此，建議對這些高危的患者更早進(jìn)行抗病毒治療，并對抗病毒治療后穩(wěn)定的患者長期治療。

　　3. 核苷類藥物在肝移植前后的應(yīng)用：

　　該方面的研究主要包括兩個方面，即新的核苷(酸)類似物在肝移植前后的應(yīng)用以及新的聯(lián)合方案。

　　除了拉米夫定，阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定以及替諾福韋的應(yīng)用(替諾福韋尚未在上市)為阻斷慢性乙型肝炎的進(jìn)展、從而達(dá)到臨床的穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)慢性肝衰竭提供了新的選擇。這些藥物也為肝移植后HBV再現(xiàn)的預(yù)防和治療提供了新的治療選擇。有關(guān)研究強(qiáng)調(diào)了恩替卡韋和阿德福韋酯的應(yīng)用，并突出強(qiáng)調(diào)恩替卡韋的低耐藥和高效遏制病毒作用。同時指出，這些核苷類似物在肝移植中的有效性和安全性還需要進(jìn)一步研究，并明確是否具有足夠的屏障降低耐藥的發(fā)生，并進(jìn)一步減少HBIG的使用直至不再使用HBIG。年美國肝病學(xué)會年會上，有學(xué)者報告了替諾福韋在加拿大兩個移植中心肝移植中應(yīng)用的結(jié)果：15例患者在移植后平均27個月因拉米夫定耐藥出現(xiàn)HBV陽轉(zhuǎn)，10例患者立即接受替諾福韋治療，3例在換用恩替卡韋失敗后換用替諾福韋，2例因換用阿德福韋酯后出現(xiàn)耐藥或腎毒性換用替諾福韋，隨訪26個月，所有患者都表現(xiàn)為HBV DNA的顯著下降和肝功能的改善，12例患者的血HBV DNA在10個月內(nèi)降低至檢測水平以下，僅1例患者因腎功能受損而需要替諾福韋減量。

　　關(guān)于核苷(酸)類似物的聯(lián)合應(yīng)用最初始于拉米夫定和阿德福韋酯的聯(lián)合，肝移植后因發(fā)生拉米夫定耐藥拮抗而加用阿德福韋酯，或者移植前即聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯，均能有效地遏制HBV復(fù)制，并且無應(yīng)答和耐藥突變發(fā)生率很低。所以年亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理共識建議，肝移植術(shù)至少1年后，以阿德福韋酯代替HBIG進(jìn)行預(yù)防，可獲得安全而經(jīng)濟(jì)的預(yù)防效果。正因為阿德福韋酯對拉米夫定耐藥株的有效遏制，以及拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用的有效性，迄今為止，鮮見其他核苷類似物在肝移植中聯(lián)合應(yīng)用的報道。另外，由于恩替卡韋對拉米夫定耐藥突變毒株的病毒遏制能力較弱，并且易發(fā)生恩替卡韋耐藥，因此對于拉米夫定耐藥患者大多不主張換用恩替卡韋治療。總之，恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定或替諾福韋，在今后都可能替代拉米夫定而與HBIG聯(lián)合，用于乙肝終末期肝病患者肝移植前的預(yù)防和移植后的治療。對于已經(jīng)發(fā)生拉米夫定耐藥的患者，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋、替諾福韋聯(lián)合拉米夫定都是可供選擇的方案。