幾乎所有抗結核藥物對肝臟都有影響。接受抗結核治療者，發(fā)生可逆性中度轉氨酶升高的比例為15-30%。經再次投藥攻擊證實與抗結核藥有關的肝功能損害發(fā)生率約為2%。年一份報告中，報導531例初治肺結核患者執(zhí)行含異煙肼、利福平、吡嗪酰胺方案治療后出現肝損害率達43.5%。但在抗結核治療中出現的肝損害，并非都是由抗結核藥藥物引起的，還有可能由合并病毒性肝炎或其它原因引起，也可能由肝臟本身的結核病變引起。對于屬藥物引起的，要明確是哪一種或哪幾種藥物引起的。

　　抗結核治療中出現肝損害的主要有關藥物是利福平(RFP)、異煙肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)、氨硫脲(TB1)、乙硫異煙胺(Th)、丙硫異煙胺(Th)、對氨水楊酸鈉(PAS)等。

　　一.抗結核藥物中毒性肝損害發(fā)生機理和影響因素

　　1.病人自身因素

　　(1)器官老化使肝臟代償能力下降：如老年人。

　　(2)原有肝臟基礎病變使肝臟代償能力減弱或已存在肝功能不全：攜帶乙肝病毒或有脂肪肝、肝硬化、肝臟的寄生蟲病、其它肝病史。

　　(3)原有膽囊、膽道基礎病變，阻礙膽汁的排泄。

　　(4)低蛋白血癥：雖然總血藥濃度不高，由于蛋白結合藥物減少，使游離血藥濃度較高，易致中毒。

　　(5)慢性乙酰化型體質使藥物代謝和排泄減慢、積蓄。

　　(6)其它：腎上腺皮質功能下降、女性內分泌改變期、營養(yǎng)不良、嗜酒、嚴重結核病、合并其它嚴重全身性疾病均可影響肝臟解毒功能，易出現抗結核藥物肝損害。

　　2.藥物因素

　　藥物在肝內代謝通常要經過兩個步驟，第一步為氧化、還原或水解過程;第二步為結合過程。結合反應至少包括四種主要化學作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸鹽化、谷胱甘肽結合、乙?；？菇Y核藥所致肝損害的機理大致分為兩方面。一個方面是干擾肝細胞內代謝過程，導致肝內膽汁淤積、脂肪變性和壞死。另一方面是通過損害肝細胞基本結構，破壞肝細胞，最終導致細胞壞死，通過免疫反應形成導致肝細胞壞死的活性代謝產物，引發(fā)分子病變和藥物的相互作用。具體分為以下幾種情況：

　　(1)藥物對肝臟直接損害。如INH在肝內通過N-乙酰轉移酶作用與乙?；Y合成乙酰化異煙肼，隨后乙酰化異煙肼在肝內被水解為毒性較強的乙酰肼，后者通過肝細胞內微粒體酶轉變成反應介質，再與細胞蛋白結合導致肝細胞變性和壞死。代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導脂質過氧化反應，引起藥物性肝炎。

　　(2)間接造成肝臟損害。藥物本身及其代謝產物干擾或阻斷了肝細胞和某項重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而引起肝細胞的損傷或膽汁排泄障礙。RFP屬大分子藥物，主要經膽汁排泄，其膽汁中的濃度可為血漿的倍，主要干擾膽紅質和葡萄糖醛酸結合及排泄，導致血非結合型膽紅質增高、黃疸和排泄色素功能受損。利福平對維生素K依賴性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)和非維生素K依賴性凝血因子均有影響，不但可導致凝血因子合成減少且可使凝血因子活性減低。 PZA通過影響蛋白質合成等環(huán)節(jié)使肝細胞胞漿膜或亞微細胞器受損，導致細胞膜的完整性喪失，進而肝細胞發(fā)生變性和壞死。

　　(3)合用非抗結核藥物的影響：INH、RFP與乙酰氨基酚(撲熱息痛)合用，是招致肝損害明顯加重的潛在原因。細胞色素P450(CYP)的誘導劑如**和乙醇可加強乙酰氨基酚的肝臟毒性。利福平可誘導產生CYP3A4，CYP3A4在肝臟微粒體內使乙酰氨基酚轉化為對肝臟毒性很強的N-乙酰-P-氨基苯唑酮(N-acetyle -p-aminobenzo-quinone)。INH類可誘導CYP2E1酶活性增強，該酶參與乙酰氨基酚氧化，生成有毒代謝產物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亞胺(N-acetyle-p-aminobenzo-quinone imine)。合并使用其它主要在肝內代謝或影響肝臟代謝的藥物。如使用全身麻醉藥或其它能誘導肝微粒體酶的藥物如安定、巴比妥等，加重肝臟負擔，對女性影響更明顯。

　　(4)抗結核藥物合并使用的影響：INH、RFP、PAS在肝內代謝均需乙?；D移酶，代謝形成酰胺化合物，彼此之間存在酶的競爭，PAS可降低INH乙?；俾?，增加肝毒性。RFP是肝微粒體酶誘導劑，可增加其活性，加快INH代謝，增加INH毒性。

　　(5)藥物劑量過大。目前常規(guī)劑量治療下，PZA極少出現肝毒性反應。Pessaye等分析15例INH、RFP并用所致的暴發(fā)性肝炎(急性肝炎伴肝性腦病)，其中死亡7例，其促發(fā)因素為INH用量過大。

　　(6)在抗結核治療同時不合理地大量合用多種抗菌素和其它藥物，使抗癆治療中的藥物副反應概率增加。

　　二、抗結核藥物所致肝損害的臨床表現

　　抗結核藥物所致肝炎的癥狀和體征缺乏特異性。有些患者可出現肝炎的典型表現，如惡心、厭油、乏力、黃疸、肝臟腫大、肝區(qū)疼痛等。另一些患者則全無癥狀，只是在做肝功能檢查時發(fā)現異常。臨床上RFP比其它抗結核藥物更易發(fā)生黃疸。使用RFP發(fā)生黃疸的比例可達5.9%，其它藥物引起黃疸的比例合計只達0.5%。八十年代以來報告INH并用RFP的肝毒性發(fā)生率多比較低，約2.2%，主要表現為黃疸、轉氨酶升高，其中70%以上發(fā)生在開始用藥的1個月內，其余發(fā)生在維持期的每周兩次用藥過程中。仝有銀報告RFP為主所致肝損害13例(包括死亡3例)，發(fā)生黃疸前大都有前驅癥狀，常見有食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。過敏性肝損害者常伴有相關過敏反應的表現(詳見本章第八節(jié))。

　　三、實驗室檢查

　　(一) 血清酶學檢查：按國際標準：血清谷丙氨酸轉氨酶(ALT)>2×正常上限值(ULN)時即可認為存在肝功能損害;血清ALT>2×ULN，伴有ALT/堿性磷酸酶(ALT/ALP，即R)>5，提示有肝細胞性損害;血清ALP>2×ULN同時AST/ALP2×ULN，2

　　(二) 尿液檢查：肝細胞性黃疸者尿膽紅質、尿膽原均陽性;瘀膽性黃疸者尿膽紅質陽性，但尿膽原陰性。

　　(三) 凝血因子檢查：在對肝實質損害的評價中，凝血因子的變化比轉氨酶變化更靈敏、更全面。再次使用RFP和治療后期，轉氨酶在正常范圍可能是因肝細胞對RFP有某種適應性，然而此時凝血因子可持續(xù)下降，凝血酶原時間(PT)延長，纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原活動度(PA)、凝血因子活性均下降。由于肝臟擁有強大的儲備能力，急性期仍能代償，臨床上并不一定表現出凝血障礙和出血傾向，但長期持續(xù)肝損害則易造成明顯的凝血障礙。凝血酶原時間在治療過程中降低50%， 則為肝臟嚴重損害。

　　(四) 血清抗體檢查：變態(tài)反應性肝損害者，反應前后的IgE、IgG 、IgM、IgA和補體C3水平對比有參考價值。但特異性抗結核藥抗體的檢測尚未開展，尚缺乏這類試劑，有待進一步研究。

　　四、抗結核藥物所致肝炎的診斷和鑒別診斷

　　(一)診斷依據

　　1.抗結核藥物所致肝炎的主要診斷依據：(1)應用抗結核藥物史;(2)可有中毒性肝炎或過敏性肝損害的癥狀和體癥;(3)血清學檢查顯示肝功能異常達到前述國際檢查標準;(4)凝血因子可持續(xù)下降，PT延長，FIB、PA、凝血因子活性均下降。(5)除外其它原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎和全身血行播散性結核病的肝臟結核。診斷過程中，尚需考慮是否同時應用了其它可導致藥物性肝炎的藥物如大環(huán)內酯類抗菌素，尤其是退熱止痛藥乙酰氨基酚。目前，確診藥物性肝炎的方法，仍然是再次藥物攻擊法。即用藥過程中發(fā)現肝損害后，即刻停藥。待肝功能恢復正常，再次應用可疑藥物，如再次出現肝功能異常，則可確定是該藥導致藥物性肝炎。但這種方法對患者有一定損害，并有一定危險性，特另是藥物過敏反應性肝損害者風險更大，需在征得患者和其家屬同意后，方可在嚴密監(jiān)視下施行。

　　2.血清抗體、補體尤其是相應藥物特異性抗體、補體或免疫復合物檢測對區(qū)別過敏性肝損害和中毒性肝損害方面有重要意義。該方法還可以幫助判斷過敏反應類型。一型以IgE升高為主，二型以IgG或IgM或IgA升高為主，三型除了免疫球蛋抗體升高外尚有補體水平升高(活動性結核病補體水平通常偏低)。

　　3.肝損害出現黃疸者要注意鑒別肝細胞性黃疸、瘀膽性黃疸。肝細胞性黃疸有前述肝細胞損害的酶學改變，直接膽紅素/總膽紅素的比值常在35%以上，但一般不超過60%，尿膽紅質、尿膽原均陽性，可有肝臟腫大，但質地較軟;瘀膽性黃疸者，酶學的改變常不支持肝細胞性損害而支持膽管性損害，直接膽紅素/總膽紅素的比值常在35%以上，可超過60%，尿膽紅質可達(++)以上，但尿膽原(-)，肝臟在短期內明顯彌漫性腫大且質地偏硬。

　　(二)鑒別診斷

　　1.出現黃疸時要與溶血性黃疸鑒別：不伴肝細胞損害的溶血性黃疸者，前述酶學的改變常不明顯，直接膽紅素/總膽紅素的比值常在20%以下，尿中膽紅質檢查(-)，尿膽原檢查(+)，肝臟可不腫大或輕度腫大但質地較軟。

　　2.與肝臟本身的結核病肝損害相鑒別：當肝臟并存結核病灶時，抗結核藥物殺滅大量結核分支桿菌，免疫細胞清除帶有結核桿菌抗原成分的肝細胞，也可出現類似肝細胞損害的表現，但此時患者的精神、食欲等一般情況均較好，無全身多器官功能損害的表現。不可認為是抗結核藥物的副反應。有報告全身血行播散性結核病人，抗癆治療時高熱不退、ALT升高，肝臟明顯腫大，表現極似抗結核藥物的過敏反應，但該類患者無多系統(tǒng)過敏反應表現、精神及一般狀態(tài)較好，為結核病治療中的“類赫氏反應”，其肝腫大屬肝臟本身結核病變所致，堅持抗結核強化治療并配合激素和護肝藥治療，1周內體溫、肝功能及肝臟體積可恢復正常，停用激素后仍堅持原方案治療不會再出現前述類似藥物反應的表現。

　　3.與合并病毒性肝炎活動相鑒別:病毒肝炎活動查到相應病毒抗原及其DNA復制依據。

　　4.與藥物過敏性肝損害相鑒別。過敏感性肝損害，隨著過敏反應類型的不同，可有相應的伊紅細胞計數、血中抗體IgE、IgA、IgG、IgM、補體水平和淋巴細胞計數等檢測指標的相應改變。

　　5.出現膽紅素升高時需與溶血性黃疸、脾功亢等引起的膽紅素升高相鑒別。

　　6.還需與其它引起肝損害的并發(fā)病相鑒別。如急性瘀膽性肝炎要與肝外膽管阻塞性黃疸相鑒別，病史和B超、CT等影相學檢查可提供依據。

　　五、抗結核藥物肝損害的預防和臨床處理

　　以前對藥物性肝炎的治療首先考慮停藥，有的學者建議，發(fā)現肝功能損害后立即停用所有的抗結核藥物，然后在密切監(jiān)視下一種一種地投予抗結核藥，根據病情和藥物反應確定用藥方案。有的建議如果AST升高>3×ULN或者血膽紅素升高，INH和RFP就應停用。

　　現在認為，抗結核藥物引發(fā)的肝功能損害大多數并不需要停藥。中等程度的可逆性轉氨酶升高的發(fā)生率約為15-30%，停用所有抗結核藥，會使10-20%患者的治療不必要地被中斷，并可能增加耐藥分支桿菌形成。再次用藥應待肝功能恢復正常以后。藥物過敏致肝損害者，再次用過敏藥可出現嚴重肝損害，甚至產生嚴重后果。到目前為止，轉氨酶升高的程度與肝毒性反應的嚴重性之間尚無確切關系。是否停止抗結核治療常常取決于醫(yī)生的臨床經驗和患者的臨床表現?？砂匆韵绿幚恚?/p>

　　(一)預防措施

　　注意既往病史的詢問，注意患者的年齡、性別、目前體質、目前是否使用其它藥物、是否嗜酒、是否存在肝臟基礎疾病或潛在的肝損害因素。在用藥前和用藥過程中每月檢測肝功能，出現食欲減退、精神不振時，應及時檢查肝功能。對低蛋白血癥者應及時調整其血漿蛋白水平。用藥前較好能檢測IgE、IgG 、IgM、IgA和補體C3水平，以便出現反應時復查對比，作為判斷變應態(tài)反應是否存在和區(qū)別變態(tài)反應類型的參考。根據病人具體情況確定治療方案、給藥劑量及給藥時間間隔。

　　(二)處理措施

　　1.單項轉氨酶升高者一般為藥物的毒性反應或肝臟對藥物的一時性不適應，大多不需更改方案。單項轉氨酶輕至中度升高持續(xù)2周以上者可在使用護肝藥如護肝片、葡醛內酯、水飛薊賓、雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽(泰特)的情況下繼續(xù)原方案治療，也可適當減少用藥種類(包括非抗結核藥物)或減少某1到幾種藥物的劑量或延長用藥間隔時間。一組752例的資料分析中，抗結核治療后ALT>2×ULN的有61例(占8.1%)，其中50.8%(31例)未停藥，23%(14例)停藥后再用原藥，26.2%(16例)修改用藥方案，全部完成預定療程。也可將利福平改為利福噴丁每周給藥兩次可明顯減輕肝臟負擔，使肝功能恢復正常。筆者對無肝臟基礎疾病者，在ALT 10×ULN-2×ULN之間但膽紅素未達到損害標準的病例，將利福平改為利福噴丁，并使用護肝藥情況下繼續(xù)抗結核治療均取得成功。

　　2.重度轉氨酶升高或伴黃疸時應慎重考慮。大多主張及時停用抗結核藥物。近年來一些報告值得卵鑒，有利于避免因不必要的停藥影響抗結核治療。有報告對ALT 8×ULN、總膽紅素(TBIL)達4×ULN者，在不改變治療方案的情況下加用泰特0.6g/d靜脈點滴，3周內使肝功能恢復正常。或在護肝治療保護下，改RFP為利福噴丁堅持有效抗結核治療。也有報告對總膽紅素>4×ULN者，給予激素治療和短期停用抗結核藥，1-2周后肝功能基本恢復，在給予護肝藥和激素中程治療保護下，再按原方案將RFP改為利福噴叮繼續(xù)抗結核治療，肝功能未再反復。亦有報告用RFP后黃疸指數升高，經并用激素未更改方案，持續(xù)治療成功者。

　　3.RFP中毒性肝損害引起凝血因子異常者，可以補充維生素K，促進Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的合成。若纖維蛋白原含量低，只補充維生素K效果不明顯，可勺情使用新鮮全血或血漿，也可酌情應用凝血酶原復合物PPSB(健康人血漿精制而得的凍干制劑)。

　　4.低蛋白血癥者及時適當補充白蛋白。

　　5.藥物過敏性肝損害的治療(參閱筆者文章：“常用抗結核藥物的副作用和防治”)。

　　藥物過敏性肝損害主要見于藥物引起的三型變態(tài)反應，少數見于二型或四型變態(tài)反應。通常需要停用所有在用的藥物，酌情使用糖皮質激素，待過敏反應表現過去后，在征得家屬和病人同意的前提下再逐個試用抗結核藥物。試用過程中**做好隨時搶救的準備。

　　六、幾種代表性的護肝藥

　　(一) 還原型谷胱甘肽(TAD,GSH)：商品名泰特、阿拓莫蘭。GSH的重要作用之一是保護某些蛋白質和酶蛋白分子的巰基不被氧化。直接補充GSH，有效地與有毒的藥物活性代謝產物結合，保持肝內蛋白質的穩(wěn)定、酶的活性，遏制脂質過氧化作用的啟動;還可從根本上逆轉因谷胱甘肽缺乏造成的肝損害過程。注射用還原型谷胱甘肽0.6g/安瓿，供肌肉注射或靜脈滴注。一般情況下可給予GSH 0.6g用4ml注射用水溶解后肌肉注射，每日1-2次;重癥病人可給予0.6g-1.2g/次，用250-500ml 5%葡萄糖注射液或生理鹽水溶解稀釋后靜脈點滴，滴注時間為1-2小時，每日1-2次。

　　(二) 乙酰半胱胺酸(Acetylcysteine):商品名痰易凈。因本品分子中含有巰基，能使痰液中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂，降低粘度而易于咳出。其保護肝臟的主要作用機制是它作為半胱胺酸的來源有利于肝臟合成更多的谷胱甘肽。N-乙酰半胱胺酸還可使細胞內溶蛋白系統(tǒng)恢復作用，可促使被乙酰氨基酚代謝物變質的細胞蛋白溶解，是治療乙酰氨基酚所致肝損害的優(yōu)選藥物。臨床使用的乙酰半胱氨酸顆粒劑(商品名富露施)每包100mg和200mg，成人每次200mg，一日2-3次;小兒每次100mg，依照年齡一日2-4次。急性病癥療程5-10天，慢性病癥療程可用幾個月。

　　(三) 強力寧(Minophagen)：其有效成份甘草次酸的化學結構與皮質類固醇相似。臨床使用的強力寧注射液是甘草酸單銨、L-半胱氨酸鹽酸鹽、氨基乙酸的復合制劑。具有抗病毒、保肝、免疫調節(jié)、緩腫瘤、抗纖維化等多種藥理作用?？杀Ｗo肝細胞超微結構，促進肝細胞再生，遏制自由基和過氧化脂質形成，減輕肝細胞損傷，同時也能增強肝細胞的解毒作用和抵抗力。主要適用于過敏反應所致肝損害，可替代激素，取得激素樣效果，而副作用不如激素明顯。含甘草酸單銨40mg、L-半胱氨酸鹽酸鹽32mg、氨基乙酸400mg/20ml/每安瓿。靜脈滴注，一次40-100ml，一日一次，用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩緩滴注。

　　(四)圍繞抗氧化和保護肝細胞膜，近年有一些新藥在臨床上應用效果較好。如水飛薊賓、甘草酸二胺腸溶膠囊、雙環(huán)醇等等。

　　(五)利膽也護肝治療的一個重要環(huán)節(jié)。目的是促進膽汁分泌，疏通膽汁排泄通路，改善膽汁淤滯，減少膽紅素對肝細胞的損害，改善肝細胞功能。目前臨床上用得較多、利膽效果較好的有熊去氧膽酸、菌梔黃顆粒、大黃葉綠素銅鈉膠囊、蘇肝軟膠囊等制劑。重癥膽汁淤積時，常需同時使用硫酸鎂、大黃等疏導利膽的藥物以挽救患者生命。

　　七、抗結核藥物肝損害的預后 Radner統(tǒng)計50萬例用RFP治療者中有16例因黃疸死亡(3.2/10萬)。PAS過敏反應者不及時停藥可發(fā)生重癥肝炎,死亡率可達21%。溶血進行性加重者，死亡率較高。出現急性肝壞死特別是肝性腦病者，預后很差，若不及時停藥并進行處理(包括肝移植)，生存率低于10%。發(fā)現較早、正確及時處理者，大多愈后好?？菇Y核藥物的副反應比較復雜，表現多種多樣，需要臨床工作者認真觀察、檢查、分析，慎重、果斷地處理。